Sotorasib 120 mg, comprimé pelliculé, boîte de 2 flacons de 120
Retiré du marché le : 07/06/2022
Dernière révision : 20/07/2021
Taux de TVA : 0%
Laboratoire exploitant : AMGEN
Source :
Sotorasib est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) KRAS p.G12C muté métastatique, prétraités.
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.
Compte-tenu du profil de tolérance du Sotorasib (voir Effets indésirables), il n'est pas recommandé de débuter un traitement chez les patients qui présentent :
- Une toxicité non résolue de grade 3 ou 4 d'un traitement antérieur
- Un antécédent de pneumopathie interstitielle.
Les examens suivants devront être réalisés avant le début et au cours du traitement par sotorasib :
- Avant le début du traitement, il est indispensable de réaliser :
· Une recherche de la mutation KRASG12C effectuée selon une méthode validée,
· Un bilan biologique sanguin comprenant : numération formule sanguine et taux de plaquettes, bilan rénal, transaminases et phosphatases alcalines, bilirubine sérique.
· Un test de grossesse le cas échéant.
Il est recommandé de ne débuter le traitement que si :
· ASAT/ALAT :
o < 2,5 x LSN en l'absence de métastases hépatiques,
o < 5 x LSN en présence de métastases hépatiques,
· Bilirubine totale < 1,5 x LSN (sauf en cas d'obstruction biliaire documenté), ou
· Phosphatase alcaline <8x LSN
· Un taux de polynucléaires neutrophiles > 1,0 G/L, ou,
· Un taux de plaquettes > 75 G/L ou,
· Un taux d'hémoglobine > 8,0 g/dL,
· Débit de Filtration Glomérulaire (DFG) ≥ 30 mL/min/1.73 m²
- Pendant le traitement :
· Un bilan biologique sanguin devra être effectué tous les mois, comprenant : numération formule sanguine et taux de plaquettes, transaminases, phosphatases alcalines, bilirubine sérique, DFG,
· En cas de survenue d'une dyspnée, d'une toux, ou de nouvelle anomalie radiologique, effectuer une tomodensitométrie haute résolution (TDM-HR) du thorax.
Certains effets indésirables sont particulièrement à prendre en considération : Pneumopathie interstitielle diffuse (PID)/Pneumopathie
Des cas de PID/pneumopathie, dont certains d'évolution fatale, ont été rapportés chez des patients traités par sotorasib (voir rubrique Effets indésirables).
Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance clinique pour détecter l'apparition de nouveaux symptômes respiratoires ou une aggravation de ces symptômes (par exemple, dyspnée, toux, fièvre et etc.). Chez un patient présentant une aggravation des symptômes respiratoires, la recherche de PID/Pneumopathie doit être effectuée rapidement. En cas de suspicion de PID/Pneumopathie, il convient de suspendre le traitement par sotorasib et d'éliminer les autres étiologies (par exemple, embolie pulmonaire, progression tumorale, pneumonie infectieuse, etc.). Le traitement sera arrêté définitivement si aucune autre cause potentielle de la PID/pneumopathie n'est identifiée (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
Elévation des enzymes hépatiques
Des élévations transitoires des taux de transaminases sériques (ALAT et ASAT) ont été rapportées chez les patients traités par sotorasib. Ces élévations ont été réduites ou résolues par un ajustement de la dose ou l'arrêt définitif du traitement et n'ont entraîné aucune insuffisance hépatique ni aucun décès dans le cadre des études cliniques. L'augmentation des enzymes hépatiques peut être asymptomatique. Des contrôles de la fonction hépatique (ALAT, ASAT, PAL et bilirubine totale) doivent être effectués mensuellement, avec des contrôles plus fréquents chez les patients présentant une élévation des transaminases, de la PAL et/ou de la bilirubine.
En fonction de la gravité des anomalies des paramètres biologiques, le traitement par sotorasib doit être interrompu jusqu'au retour à un niveau ≤ grade 1 ou au grade de référence, et la modification de la dose ou l'arrêt définitif du traitement doit respecter les recommandations établies (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
Intolérance au lactose
Les patients présentant des maladies héréditaires rares telles qu'une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose/galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».
Résumé du profil de sécurité
Le profil de sécurité du sotorasib est fondé sur les données recueillies chez 377 patients dont 214 atteints d'un CBNPC localement avancé ou métastatique, ainsi que des patients atteints d'autres tumeurs solides avec mutation KRAS G12C qui ont été traités dans le cadre de l'essai pivotal CodeBreaK 100 à une dose initiale quotidienne de 960 mg, voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques, (data cut-off décembre 2020).
La durée médiane de l'exposition au sotorasib était de 4,1 mois (intervalle : 0,02 à 21) tous types de tumeur confondus et de 5,5 mois (intervalle : 0,2 à 21) pour les patients atteints d'un CBNPC.
Patients atteints d'un CBNPC
Les données décrites ci-dessous reflètent l'exposition au sotorasib de 214 patients atteints d'un CBNPC localement avancé ou métastatique traités à une dose initiale de 960 mg une fois par jour dans le cadre de l'étude CodeBreaK 100 (data cut-off décembre 2020).
Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 20 %) rapportés chez les patients traités par sotorasib au schéma posologique recommandé étaient : la diarrhée (43,0 %), les nausées (26,6 %) et la fatigue (24,3 %). Les effets indésirables graves (grade ≥ 3) les plus fréquents étaient l'élévation des ALAT (7,5 %), l'élévation des ASAT (6,5 %) et la diarrhée (5,1 %). Les effets indésirables les plus fréquents entrainant un arrêt définitif du traitement étaient l'élévation des ALAT et l'élévation des ASAT (2 %). Les effets indésirables les plus fréquents entrainant une modification de la dose étaient l'élévation des ALAT (7 %), l'élévation des ASAT (7 %) et la diarrhée (7 %).
Liste des effets indésirables présentée sous forme de tableau
Les effets indésirables signalés lors des études cliniques sur le sotorasib sont présentés dans le tableau 3 ci-dessous. La fréquence est indiquée selon la convention MedDRA : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/ 10 000). Dans chaque classe de systèmes d'organes, les effets indésirables sont répertoriés par ordre décroissant de gravité.
Tableau 3. Effets indésirables
| Classe de systèmes d'organes MedDRA | Très fréquent (≥ 1/10) |
| Affections gastro-intestinales | Diarrhée Nausées Vomissements Douleurs abdominalesa |
| Troubles généraux et anomalies au site d'administration | Fatigue |
| Investigations | Elévation de l'aspartate aminotransférase Elévation de l'alanine aminotransférase |
| Infections et infestations | Pneumonie |
| Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | Toux Dyspnée |
a Les douleurs abdominales comprennent des douleurs dans l'abdomen et des douleurs abdominales hautes et basses.
Description des effets indésirables sélectionnés
Elévation des enzymes hépatiques
Des élévations transitoires des transaminases sériques ont été observées au cours des études cliniques (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). L'élévation des ALAT a été constatée chez 15 % des sujets et l'élévation des ASAT chez 16 % des sujets, avec un délai médian de survenue de 9 semaines (intervalle : 1 à 42) et de 9 semaines (intervalle : 0 à 42), respectivement. Aucun cas d'insuffisance hépatique ni aucun décès n'a été observé au cours des études cliniques.
Pneumopathie interstitielle diffuse (PID)/Pneumopathie
Sotorasib peut entrainer une PID/pneumopathie qui peut être fatale. Parmi les 357 patients ayant reçu sotorasib au cours de l'étude CodeBreak 100, 0,8% des patients ont présenté une PID/pneumopathie, tous les cas étaient de grade 3 ou 4 à l'apparition et 1 cas a été fatal. Le temps médian d'apparition de PID/pneumopathie était de 2 semaines (intervalle : 2 à 18 semaines). 0,6% des patients ont arrêté le traitement à cause d'une PID/pneumopathie (data cut-off septembre 2020).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé doivent déclarer tout effet indésirable suspecté à l'aide de la fiche de déclaration des effets indésirables disponible dans le Protocole d'utilisation thérapeutique et de recueil d'informations (voir Annexes C5 à C8 du PUT).
AVANT INITIATION du traitement, réaliser :
- Une recherche de la mutation KRASG12C,
- Un bilan biologique sanguin comprenant : numération formule sanguine
et taux de plaquettes, bilan rénal, transaminases et phosphatases
alcalines, bilirubine sérique.
- Un test de grossesse le cas échéant.
PENDANT le traitement , réaliser :
- Un bilan biologique sanguin chaque mois, comprenant : numération formule sanguine et taux de plaquettes, DFG,
- Des contrôles de la fonction hépatique (ALAT, ASAT, PAL et bilirubine totale) mensuellement.
Femmes en âge de procréer/contraception chez la femme et l'homme
Les femmes en âge de procréer doivent être informées que le sotorasib est susceptible d'avoir des effets délétères pour le foetus (voir rubrique Données de sécurité précliniques).
Un test de grossesse supervisé par un médecin devra être effectué avant de débuter le traitement par sotorasib.
Il doit être conseillé aux femmes susceptibles de procréer d'éviter de débuter une grossesse pendant le traitement par sotorasib. Les patientes doivent utiliser une méthode efficace de contraception (méthodes associées à un taux de grossesse inférieur à 1 %) pendant toute la durée du traitement par sotorasib et la poursuivre pendant au moins 7 jours après la dernière dose.
Les hommes dont la partenaire est en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant toute la durée du traitement par sotorasib et la poursuivre pendant au moins 7 jours après la dernière dose
Il doit être conseillé aux patients de contacter leur professionnel de santé immédiatement en cas de grossesse suspectée ou avérée pendant le traitement par sotorasib.
Grossesse
Il n'existe pas de données sur l'utilisation du sotorasib chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Sotorasib ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.
Allaitement
L'excrétion éventuelle du sotorasib ou de ses métabolites dans le lait maternel n'est pas connue. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. En raison du risque d'effets indésirables du sotorasib chez l'enfant allaité, les femmes ne doivent pas allaiter au cours du traitement et pendant les 7 jours après la prise de la dernière dose.
Fertilité
Aucune étude clinique n'a été réalisée pour évaluer l'effet du sotorasib sur la fertilité.
Effets d'autres médicaments sur le sotorasib
Antiacides
L'administration concomitante de sotorasib et d'un IPP (oméprazole) ou d'un antagoniste des récepteurs H2 (famotidine) a entraîné une diminution des concentrations de sotorasib.
L'administration concomitante en cours de repas (repas modérément gras à teneur calorique normale) de plusieurs doses d'oméprazole et d'une dose unique de 960 mg de sotorasib a entraîné une diminution de la Cmax de sotorasib de 65 % et de l'ASC de 57 %. L'administration concomitante d'une dose unique de famotidine prise 10 heures avant et 2 heures après une dose unique de 960 mg de sotorasib a entraîné une diminution de la Cmax de sotorasib de 35 % et de l'ASC de 38 %.
L'administration concomitante à jeun de plusieurs doses d'oméprazole et d'une dose unique de 960 mg de sotorasib a entraîné une diminution de la Cmax de sotorasib de 57 % et de l'ASC de 42 %.
L'administration concomitante d'IPP/d'antagonistes des récepteurs H2 et de sotorasib n'est pas recommandée, car l'effet sur l'efficacité du sotorasib n'est pas connu. Si un traitement par antiacides est nécessaire, le sotorasib doit être pris 4 heures avant l'administration de l'antiacide local ou 10 heures après (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
Inducteurs puissants du CYP3A4
L'administration concomitante de sotorasib et de plusieurs doses d'un inducteur puissant du CYP3A4 (rifampicine) a entraîné une diminution de la Cmax de sotorasib de 35 % et de l'ASC de 51 %. L'administration concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 et de sotorasib n'est pas recommandée, car l'effet sur l'efficacité du sotorasib n'est pas connu.
Effet du sotorasib sur d'autres médicaments
Substrats du CYP3A4
Le sotorasib est un inducteur modéré du CYP3A4. L'administration concomitante de sotorasib et de substrats du CYP3A4 a entraîné une diminution de leurs concentrations plasmatiques, susceptible de réduire l'efficacité de ces substrats.
L'administration concomitante de sotorasib et de midazolam (un substrat sensible du CYP3A4) a entraîné une diminution de la Cmax de midazolam de 48 % et de l'ASC de 53 %.
L'administration concomitante de sotorasib et de substrats du CYP3A4 à indices thérapeutiques étroits doit être évitée. Si l'administration concomitante ne peut être évitée, il est nécessaire d'ajuster la posologie du substrat du CYP3A4 conformément au présent résumé des caractéristiques du produit.
Transporteurs
Les données in vitro ont indiqué que le sotorasib est susceptible d'inhiber la protéine BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) ; la pertinence clinique de ces observations n'a pas été établie.
Le traitement par sotorasib doit être initié par un médecin expérimenté dans l'utilisation des traitements anticancéreux.
La présence d'une mutation du gène KRAS G12C doit être confirmée à l'aide d'une méthode de test validée avant d'instaurer le traitement par sotorasib.
Posologie
La posologie recommandée de sotorasib est de 960 mg (huit comprimés de 120 mg) à prendre par voie orale une fois par jour, à la même heure chaque jour, au cours ou en dehors des repas.
Durée du traitement
Il est recommandé de poursuivre le traitement par sotorasib jusqu'à progression de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable.
Doses oubliées
Si moins de 6 heures se sont écoulées depuis l'heure de prise prévue, le patient doit prendre la dose oubliée comme à l'accoutumée. Si plus de 6 heures se sont écoulées depuis l'heure de prise prévue, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée. Le traitement doit être poursuivi le lendemain conformément à la prescription.
En cas de vomissements survenant après la prise de sotorasib, le patient ne doit pas prendre de dose supplémentaire le jour même, mais poursuivre le traitement le lendemain conformément à la prescription.
Adaptation posologique
Une interruption du traitement avec ou sans réduction de la posologie peut être envisagée pour prendre en charge les effets indésirables, en fonction de leur sévérité et de leurs manifestations cliniques.
Lorsqu'une réduction de la posologie est nécessaire, la dose peut être réduite de moitié jusqu'à une dose minimale de 240 mg une fois par jour. (Voir tableau 1).
Toute réduction de la posologie est définitive, un retour à la dose recommandée de 960 mg /j n'est pas possible.
La dose journalière ne doit pas excéder 960 mg /J ni être inférieure à 240 mg/J. Le traitement sera définitivement arrêté chez les patients qui ne tolèrent pas la dose de 240 mg par jour.
Tableau 1. Paliers de dose de sotorasib
| Paliers de doses de sotorasib | |
| Posologie initiale | 960 mg (huit comprimés de 120 mg) une fois par jour |
| Palier de dose 1 | 480 mg (quatre comprimés de 120 mg) une fois par jour |
| Palier de dose 2 | 240 mg (deux comprimés de 120 mg) une fois par jour |
ALAT = alanine aminotransférase ; ASAT = aspartate aminotransférase ; LSN = limite supérieure de la normale
a Grades tels que définis par les critères de terminologie commune pour les effets indésirables du National Cancer Institute (NCI CTCAE) version 5.0
Les modifications posologiques recommandées en cas d'effets indésirables sont indiquées dans le tableau 2.
Tableau 2. Modifications posologiques recommandées en cas d'effets indésirables
| Effet indésirable | Sévérité a | Modification de la dose |
| Elévation des enzymes hépatiques | ||
| Augmentation des taux d'ALAT et/ou d'ASAT isolée (taux de la bilirubine totale normal) | 1er épisode - d'un grade ≥ 2 avec symptômes - ou d'un grade ≥ 3 | · Interrompre le traitement jusqu'à résolution à un grade ≤ 1 ou au grade de référence · Après retour à la normale, reprendre le traitement par sotorasib au palier de dose inférieur (voir Tableau 1) |
| 2ème épisode2ème épisode - d'un grade ≥ 2 avec symptômes - ou d'un grade ≥ 3 | · Interrompre le traitement jusqu'à résolution à un grade ≤ 1 ou au grade de référence · Après retour à la normale, reprendre le traitement par sotorasib au palier de dose inférieur (voir Tableau 1) | |
| 3ème épisode - d'un grade ≥ 2 avec symptômes - ou d'un grade ≥ 3 | · Arrêt définitif et immédiat du traitement par sotorasib. | |
| Augmentation des taux d'ALAT et/ou d'ASAT avec augmentation de la bilirubine totale | ASAT ou ALAT > 3 × LSN et bilirubine totale > 2 × LSN, en l'absence d'autres causes | · Arrêt définitif et immédiat du traitement par Sotorasib |
| Pneumopathie interstitielle diffuse (PID) / Pneumopathie | ||
| | Tout grade | · Interrompre le traitement en cas de suspicion de PID/pneumopathie · Arrêt définitif en cas de confirmation de PID/pneumopathie |
| Effets Gastro-Intestinal | ||
| Nausées, vomissements ou diarrhée persistant malgré des soins de support adaptés (dont traitement antiémétique ou antidiarrhéique) | Grade ≥ 3 | · Interrompre le traitement jusqu'à résolution à un grade ≤ 1 ou au grade de référence · Après retour à la normale, reprendre le traitement par |
| | | Sotorasib au palier de dose inférieur (voir Tableau 1) |
| Autres effets indésirables | ||
| | Grade ≥ 3 | · Interrompre le traitement jusqu'à résolution à un grade 1 ≤ ou au grade de référence · Après retour à la normale, reprendre le traitement par Sotorasib au palier de dose inférieur (voir Tableau 1) |
Administration concomitante de sotorasib et d'antiacides
L'administration concomitante de sotorasib et d'inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) ou d'antagonistes des récepteurs H2 n'est pas recommandée. Si un traitement par antiacides est nécessaire, un antiacide local peut être utilisé. Dans ce cas, le sotorasib doit être pris 4 heures avant l'administration de l'antiacide local ou 10 heures après (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Populations particulières
Personnes âgées
Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients âgés de 65 ans et plus (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (ASAT ou ALAT < 2,5 × LSN ou bilirubine totale < 1,5 × LSN). Le sotorasib n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Sotorasib peut être utilisé chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère seulement si le bénéfice l'emporte sur le risque potentiel. Chez ces patients, les paramètres biologiques hépatiques et les événements indésirables devront être surveillés étroitement.
Insuffisance rénale
D'après l'analyse pharmacocinétique de population, aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine, CLcr, ≥ 60 mL/min). Le sotorasib n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (CLcr < 60 mL/min) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Sotorasib peut être utilisé chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée ou sévère seulement si le bénéfice l'emporte sur le risque potentiel. Chez ces patients, la fonction rénale et les événements indésirables devront être surveillés étroitement.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité du sotorasib chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Sotorasib est administré par voie orale. Les comprimés doivent être avalés entiers. Ils ne doivent pas être mâchés, écrasés ou divisés.
Administration chez les patients ayant des difficultés à avaler des comprimés
Les comprimés doivent être dispersés dans 120 mL d'eau non gazeuse à température ambiante. Les comprimés doivent être mis dans l'eau, sans avoir été écrasés au préalable. Aucun autre liquide ne doit être utilisé. Les patients doivent mélanger la solution jusqu'à dispersion des comprimés en petites particules (les comprimés ne se dissolvent pas complètement) et la boire immédiatement. L'aspect du mélange peut aller du jaune pâle au jaune vif. Le verre doit être rincé en y versant de nouveau 120 mL d'eau, à boire immédiatement. En cas d'ingestion non immédiate, les patients doivent mélanger la solution à nouveau pour s'assurer que les comprimés sont dispersés. Si elle n'est pas bue dans les 2 heures, la solution doit être jetée.
Durée de conservation :
2 ans
Précautions particulières de conservation :À conserver à une température de 25 °C ; écarts de température autorisés entre 15 et 30 °C.
Sans objet
Il n'existe aucune expérience clinique de surdosage avec le sotorasib. En cas de surdosage, il est nécessaire de mettre en place un traitement symptomatique et des mesures de support.
Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, code ATC : L01XX73 Mécanisme d'action
Le sotorasib est un inhibiteur puissant et hautement sélectif de KRASG12C (homologue de l'oncogène viral du sarcome du rat de Kirsten, Kirsten Rat Sarcoma), qui se fixe de manière irréversible sur la cystéine unique de KRASG12C par liaison covalente. L'inactivation de KRASG12C par le sotorasib bloque la signalisation des cellules tumorales et leur survie, inhibe la croissance cellulaire et favorise l'apoptose sélective des tumeurs porteuses de la mutation KRASG12C, facteur oncogène de tumorigenèse dans plusieurs types de cancers. La puissance et la sélectivité du sotorasib sont améliorées grâce au mode de liaison unique à la poche P2 et au sillon superficiel de l'His-95, bloquant la protéine dans un état inactif qui empêche la signalisation en aval, sans affecter le gène KRAS de type sauvage.
Les études in vitro et in vivo ont montré que le sotorasib inhibe KRASG12C, avec une activité hors cible minimale détectée au niveau d'autres protéines et processus cellulaires. Le sotorasib a réduit la signalisation oncogénique et la survie des cellules tumorales à des expositions cliniquement significatives dans de nombreux modèles précliniques exprimant KRASG12C. Le sotorasib a également amélioré la présentation des antigènes et la production de cytokines inflammatoires uniquement dans les cellules tumorales porteuses de la mutation KRASG12C. Le sotorasib a induit des réponses inflammatoires anti-tumorales et une immunité anti-tumorale, entraînant des régressions tumorales complètes et permanentes chez des souris immunocompétentes présentant des tumeurs porteuses de la mutation KRASG12C.
Efficacité et sécurité clinique
Sotorasib dans le traitement du CBNPC avec mutation KRAS G12C préalablement traités (étudeCodeBreaK 100) (data cut-off décembre 2020)
Les données d'efficacité et de sécurité du sotorasib sont issues de l'étude pivotale CodeBreaK 100 : étude de phase 1/2 multicentrique ouverte à bras unique conduite chez des patients atteints d'un CBNPC localement avancé ou métastatique, avec mutation KRAS G12C, présentant une progression de la maladie après un traitement antérieur. Les principaux critères d'éligibilité comprenaient la progression malgré un traitement par un inhibiteur de point de contrôle immunitaire et/ou une chimiothérapie à base de platine, un indice de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (score ECOG PS) de 0 ou 1, et au moins une lésion jugée mesurable d'après les critères RECIST version 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours). Tous les patients devaient présenter un CBNPC avec mutation KRAS G12C, identifié de manière prospective avec des échantillons tumoraux à l'aide d'un test validé, effectué dans un laboratoire central.
Au total, 126 patients ont été inclus dans la phase 2 de l'étude et ont reçu le sotorasib en monothérapie par voie orale à la dose recommandée de 960 mg une fois par jour, de façon continue. Jusqu'à progression de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable. L'analyse des critères d'efficacité liés à la réponse a été conduite chez 124 patients qui présentaient lors de l'inclusion au moins une lésion mesurable, telle qu'évaluée par un examen indépendant en aveugle (Blinded Independent Central Review, BICR) d'après les critères RECIST 1.1. La durée médiane du traitement était de 5,5 mois (intervalle : 0 à 15), avec 48 % de patients traités pendant ≥ 6 mois et 33 % de patients traités pendant ≥ 9 mois.
Les principaux critères d'évaluation de l'efficacité étaient le taux de réponse objective (TRO) et la durée de la réponse (DR) tels qu'évalués par un BICR selon les critères RECIST version 1.1. Parmi les autres critères d'évaluation de l'efficacité figuraient le taux de contrôle de la maladie (TCM), le délai de réponse, la survie sans progression (SSP) et la survie globale (SG).
Les données démographiques et les caractéristiques de la maladie à l'inclusion dans l'étude étaient les suivantes : âge médian de 64 ans (intervalle : 37 à 80 ; 47% de patients âgés d'au moins 65 ans et 8% âgés d'au moins 75 ans) 50 % de femmes ; 82 % de caucasiens, 15 % d'origine Asiatique, 2 % de Noirs ; 70% des patients avaient un score de performance ECOG de 1 ; maladie de stade IV pour 96 % des sujets ; histologie non épidermoïde chez 99 % des sujets ; 81 % d'anciens fumeurs, 12 % de fumeurs, 5 % de sujets n'ayant jamais fumé. Les sites de métastases extra thoraciques identifiés étaient : Osseux (48 %), cérébrales (21%, n=26) et hépatiques (21%, n= 26).
Tous les patients avaient reçu au moins 1 ligne de traitement systémique antérieur (le nombre médian de lignes antérieures est de 2) : 54 patients (43%) avaient reçu 1 ligne de traitement, 44 (35%) 2 lignes, 28 (22 %) 3 lignes et aucun n'avait reçu 4 lignes ou plus de traitement. Un total de 113 (90%) patients avait reçu une chimiothérapie à base de sels de platine, 115 (91%) patients avaient reçu une immunothérapie (anti PD-1/PD-L1). Un total de 102 (81,0%) patients avait reçu une association doublet de platine + immunothérapie (anti PD 1/PD L1).
Les résultats d'efficacité sont résumés dans le tableau 4. Le TRO était de 37 % (IC à 95 % : 29 ; 47). Pour les patients ayant obtenu des réponses objectives, la DR était comprise entre 1,2 et 11,1 mois, et 43 % d'entre eux étaient toujours sous traitement, avec une réponse continue, après une durée médiane de suivi de 9,6 mois. Le délai de réponse médian était de 1,4 mois (intervalle : 1,2 à 10,1), avec 70 % des réponses obtenues au cours des 7 premières semaines.
Tableau 4. Résultats d'efficacité de l'étude CodeBreaK 100 pour les patients atteints d'un CBNPC avec mutation KRAS G12C
| Paramètre d'efficacité | Sotorasib N = 124 |
| TRO, en % (IC à 95 %)a | 37,1 (28,6 ; 46,2) |
| Réponse complète (RC), en % | 2,4 |
| Réponse partielle (RP), en % | 34,7 |
| DRa | |
| Médianeb, en mois (intervalle) | 10,0 (1,23 ; 11,1) |
| Patients traités pendant ≥ 6 mois, en % | 56,5 |
| TCM (IC à 95 %) | 80,6 (72,6 ; 87,2) |
| SSPa | |
| Médiane, en mois (IC à 95 %) | 6,8 (5,1 ; 8,2) |
| SSP à 6 mois, en % (IC à 95 %) | 52,2 (42,6 ; 60,9) |
| SSP à 9 mois, en % (IC à 95 %) | 37,2 (28,1 ; 46,3) |
| Paramètre d'efficacité | Sotorasib N = 126 |
| SG | |
| Médiane, en mois (IC à 95 %) | 12 (10,0 ; NE) |
| SG à 6 mois, en % (IC à 95 %) | 75,5 (66,8 ; 82,2) |
| SG à 9 mois, en % (IC à 95 %) | 63,5 (54,3 ; 71,4) |
| SG à 12 mois, en % (IC à 95 %) | 51,4 (41,9 ; 60,1) |
DR = durée de la réponse ; IC = intervalle de confiance ; NE = non évaluable ; SG = survie globale ; SSP = survie sans progression ; TCM = taux de contrôle de la maladie ; TRO = taux de réponse objective
a Critère d'évaluation de l'efficacité lié à la réponse
b Estimée à l'aide de la méthode de Kaplan-Meier
Electrophysiologie cardiaque
L'effet du sotorasib sur l'intervalle QT a été évalué chez 156 patients recevant 960 mg de sotorasib une fois par jour, au cours des études cliniques. Le sotorasib n'a entraîné aucun allongement cliniquement significatif de l'intervalle QT. Aux concentrations maximales, la différence moyenne par rapport à la valeur de référence était inférieure à 5 ms. Aucun patient n'a présenté d'augmentation moyenne > 20 ms par rapport au QTc initial.
Absorption
Après l'administration d'une dose unique par voie orale, le sotorasib était absorbé avec un pic de concentration atteint dans un délai médian de 1 heure.
Effet des aliments
Après la prise de sotorasib au cours d'un repas à haute teneur lipidique et calorique, aucun effet sur la Cmax n'a été observé et l'ASC a augmenté de 38 % par rapport à l'administration à jeun. Le sotorasib peut être administré au cours ou en dehors des repas.
Distribution
Le volume moyen de distribution du sotorasib à l'état d'équilibre était de 211 L. In vitro, la liaison aux protéines plasmatiques du sotorasib était de 89 %.
Biotransformation
Les principales voies métaboliques du sotorasib étaient la conjugaison et le métabolisme oxydatif.
Élimination
A une dose de 960 mg une fois par jour, la clairance apparente à l'état d'équilibre est de 26,2 L/h. La demi-vie moyenne est de 5 heures. L'état d'équilibre était atteint en 22 jours et restait stable. Aucune accumulation n'a été observée suite à l'administration de plusieurs doses. Le sotorasib est principalement éliminé par les fèces ; environ 74 % de la dose se retrouve dans les fèces et 6 % (dont 1 % sous forme inchangée) dans les urines.
Pharmacocinétique chez les populations particulières
Concernant la pharmacocinétique du sotorasib, aucune différence cliniquement significative n'a été observée en fonction de l'âge, du sexe, de la race ou l'origine ethnique, du poids corporel, de la ligne de traitement, du score ECOG PS, de l'insuffisance rénale légère (CLcr : ≥ 60 mL/min), ou de l'insuffisance hépatique légère (ASAT ou ALAT < 2,5 × LSN ou bilirubine totale < 1,5 × LSN). L'effet d'une insuffisance rénale ou hépatique modérée à sévère sur la pharmacocinétique du sotorasib n'a pas été étudié.
Le sotorasib n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Mutagénicité
Le sotorasib n'a montré aucun potentiel mutagène lors d'un essai de mutagénicité bactérienne (test d'Ames). Le sotorasib n'a montré aucun potentiel génotoxique lors de tests in vivo sur les micronoyaux de rat et tests des comètes.
Carcinogénicité
Aucune étude de carcinogénicité n'a été réalisée avec le sotorasib.
Toxicité pour la reproduction
Le sotorasib n'a montré aucun effet tératogène dans les études sur le développement embryo-foetal menées chez le rat et le lapin.
Chez le rat, aucun effet sur le développement embryo-foetal n'a été mis en évidence à la plus haute dose testée (3,9 fois supérieure à l'exposition à la dose maximale recommandée chez l'homme [DMRH] de 960 mg sur la base de l'aire sous la courbe [ASC]).
Chez le lapin, les études ont montré une diminution du poids foetal et une réduction du nombre de métacarpiens ossifiés chez les foetus uniquement à la plus haute dose testée (2,2 fois supérieure à l'exposition à la DMRH de 960 mg sur la base de l'ASC), lesquelles ont été associées aux effets maternels tels que la diminution du gain pondéral et la baisse de l'apport alimentaire au cours de la phase d'initiation de la dose. L'ossification réduite, qui témoigne d'un retard de croissance associé à un poids foetal diminué, a été considérée comme un effet non spécifique compte tenu de la toxicité maternelle importante.
Altération de la fertilité
Les effets du sotorasib sur la fertilité/les premiers stades du développement embryonnaire n'ont pas été étudiés. Les études toxicologiques générales menées chez le chien et le rat n'ont montré aucun effet indésirable sur l'appareil reproducteur mâle ou femelle.
Évaluation du risque environnemental
Des études d'évaluation du risque environnemental ont montré que le sotorasib est susceptible de persister dans l'environnement (voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination). Il n'existe aucun risque de bioaccumulation ou de toxicité.
Ce médicament peut présenter un risque pour l'environnement (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Médicament soumis à prescription hospitalière.
Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou aux médecins compétents en cancérologie.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
Comprimé pelliculé.
Comprimé pelliculé jaune, à libération immédiate, de forme oblongue (7 mm × 16 mm), portant la mention « A » ou « AMG » gravée sur une face et « 120 » sur l'autre face.
Flacon en PEHD muni d'un bouchon en polypropylène avec fermeture de sécurité enfant et d'un opercule en aluminium scellé par induction, conditionné dans un emballage en carton. Chaque flacon contient 120 comprimés pelliculés. Conditionnement de 240 comprimés pelliculés (2 flacons).
Chaque comprimé pelliculé contient 120 mg de sotorasib.
Excipient(s) à effet notoire :
Chaque comprimé pelliculé contient 114 mg de lactose (monohydraté).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.
Noyau du comprimé
Cellulose microcristalline, lactose monohydraté, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium.
Pelliculage
Alcool polyvinylique, dioxyde de titane (E171), polyéthylène glycol, talc, oxyde de fer jaune (E172).